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fluoroquinolones les plus récents dans le traitement des exacerbations aiguës de la MPOC

Abstrait

Les exacerbations aiguës de la MPOC sont une cause majeure de morbidité et de mortalité. Les bactéries sont impliquées dans près de la moitié de tous les cas. La fréquence des exacerbations est liée à diminuer dans la fonction pulmonaire et une moins bonne qualité de vie. 25% des patients atteints de BPCO ont une colonisation bactérienne des voies respiratoires inférieures dans un état stable alors que les non-fumeurs sans BPCO ont des voies respiratoires qui sont stériles. L’importance de la colonisation est incertaine, mais il existe des preuves émergentes que cela peut être préjudiciable. La plupart des données qui recommandent un traitement antibiotique sont basées sur les résultats de plus de 10 ans et ne prennent pas en compte la résistance bactérienne émergente. Cet article examine ces données et que des essais d’antibiotiques plus récents. Il examine également les lignes directrices de prescription des antibiotiques actuels des principales sociétés respiratoires à travers le monde. essais antibiotiques récents ont comparé fluoroquinolones avec &# X0201c; norme&# X0201d; antibiotiques et ont trouvé, dans les principaux intervalles plus longs sans exacerbation-et de meilleurs taux d’éradication bactérienne dans ceux traités par fluoroquinolones.

Mots clés: BPCO, exacerbation, les antibiotiques, les fluoroquinolones

introduction

La MPOC est prévu pour être la troisième cause la plus fréquente de décès et d’invalidité chronique dans le monde d’ici 2020 (Lopez et Murray 1998). Au Royaume-Uni, il est la maladie respiratoire la plus courante chez les adultes qui touchent 1,5 million de personnes, principalement âgées de plus de 45 (BTS 2004). BPCO provoque 30 000 décès par an au Royaume-Uni. Dans les mois d’hiver, l’admission à l’hôpital avec des exacerbations aiguës de la MPOC est l’urgence médicale courante. Résultats quand hospitalisés sont pauvres, 34% étant réadmis et 14% de mourir dans les 3 mois (Roberts et al, 2002). Le terme BPCO englobe plusieurs conditions. Ceux-ci comprennent une obstruction avec peu de réversibilité, la bronchite chronique, l’emphysème et la maladie des petites voies aériennes. La bronchite chronique est définie par la présence d’une toux productive pendant au moins 3 mois par an pendant 2 années consécutives. L’emphysème est caractérisé par l’élargissement des espaces d’air en aval de la borne bronchiques accompagnée de la destruction du parenchyme pulmonaire. Obstruction comme démontré sur des tests de la fonction pulmonaire par une réduction du volume expiratoire forcé (FEV1 ) Qui n’améliore pas de manière significative après l’inhalation d’un bronchodilatateur (en distinguant la MPOC de l’asthme) est généralement présente, mais pas indispensable pour la définition. la maladie des petites voies aériennes se réfère à une inflammation chronique et le rétrécissement des bronchioles terminales et respiratoires. Il est difficile de faire la distinction entre ces conditions, car ils peuvent tous être présents et en contribuant à différents degrés de chaque patient individuel.

Divers facteurs de risque ont été identifiés pour le développement de la BPCO. La principale cause dans le monde entier est la fumée du tabac. D’autres facteurs comprennent les polluants environnementaux et professionnels, les infections des voies respiratoires chez l’enfant, l’hyperréactivité bronchique, et les conditions génétiques telles que le déficit en alpha-1 antitrypsine (Sherill et al 1990).

Les patients atteints de BPCO présente avec une combinaison de symptômes caractérisés par une dyspnée, une respiration sifflante, la toux et la production d’expectorations. Les patients sont sujets à des exacerbations au cours de laquelle il y a une augmentation de ces symptômes et les crachats purulents peut devenir. Il existe un certain nombre de raisons, qui seront toutes provoquer une augmentation de l’inflammation des voies respiratoires et le plus souvent l’obstruction. Les infections virales et bactériennes sont considérées comme la principale cause des exacerbations de la MPOC (Murphy et Sethi 1992; Seemungal et al 2001; Wilson, 2001; Sethi et al 2002). Les infections bactériennes sont plus fréquentes chez les patients atteints de bronchite chronique, par opposition à ceux de la fin de l’emphysème du spectre. Les bactéries ont une affinité pour les sécrétions de mucus en excès qui sont caractéristiques de la bronchite chronique. Ce mucus est mal effacé, en particulier lorsque lors d’une inflammation des voies respiratoires exacerbation conduit à une augmentation du volume et une altération de la clairance mucociliaire, ce qui donne le temps de bactéries pour infecter la muqueuse (Wilson et al, 1996). Mucus hypersécrétion est particulièrement associée à la mortalité dans la BPCO en raison d’une cause infectieuse, ainsi que d’un taux plus rapide de déclin du VEMS1 (Prescott et al 1995; Vestbø et al 1996). La fréquence des exacerbations quelle que soit leur cause conduit à une perte plus rapide de la fonction pulmonaire et aussi à la détérioration de la qualité de vie (Seemungal et al 1998; Kanner et al 2001; Andersson et al 2002; Donaldson et al 2003).

Pathogenèse de l’infection bactérienne dans la BPCO

l’inflammation des voies respiratoires est stimulée par une infection bactérienne et le niveau d’inflammation est proportionnelle au nombre de bactéries présentes (Hill et al, 2000). Les produits bactériens stimulent la production de mucus, altérer la fonction ciliaire, et causer des blessures des cellules épithéliales. Les bactéries à attirer et à stimuler les neutrophiles via des médiateurs tels que l’IL8, LTB4, et d’autres chemoattractants. Neutrophiles protéinases de déversement et oxydants pendant la phagocytose, qui endommagent également la muqueuse. Ceci, bactéries stimulées dommages médié par l’hôte peut être plus important que les dommages directs des bactéries elles-mêmes (Wedzicha 2001; Wilson, 2001). Les patients atteints de BPCO peuvent aussi avoir la colonisation bactérienne des voies respiratoires inférieures (CSLA) lorsque leur état est stable, contrairement aux voies respiratoires des non-fumeurs sans BPCO, qui sont stériles (Monso et al 1999). La colonisation bactérienne pourrait simplement être une conséquence des voies respiratoires endommagées, mais il a été montré à associer à la fois une augmentation de la sévérité et la fréquence des exacerbations futures (Patel et al, 2002).

Les espèces les plus fréquentes isolées dans les exacerbations aiguës de la MPOC sont non-typable Haemophilus influenzae. Streptococcus pneumoniae. et Moraxella catarrhalis. Ces espèces colonisent le nasopharynx des individus en bonne santé et peuvent donc être ramassés lors de l’expectoration des crachats et ne représentent pas vraiment une infection des voies respiratoires inférieures (Wilson, 2001). Un certain nombre d’études bronchoscopiques ont été effectuées pour éviter cette contamination et d’examiner les voies respiratoires inférieures directement. La brosse de spécimen protégé (PSB) est introduit par le bronchoscope et est utilisé pour échantillonner la muqueuse des voies respiratoires inférieures. Monso et al (1995) ont étudié les patients atteints de BPCO dans une phase stable et un groupe distinct au cours d’une exacerbation. Utilisation du PSB ils ont trouvé 25% des patients stables colonisé principalement H. influenzae et S. pneumoniae. Le nombre de cultures positives PSB a augmenté à 50% à des moments d’exacerbation, et très important, la concentration de bactéries au cours des exacerbations était beaucoup plus élevé. Zalacain et al (1999) a fait une étude similaire et a trouvé 40% avaient LABC. Les deux études ont montré que le tabagisme actuel a été associé à LABC.

La présence de LABC ne devrait pas nécessairement être considérée comme une cause de la maladie, mais il existe des preuves émergentes pour suggérer que LABC peut être préjudiciable (Soler et al 1999). Il a été démontré qu’il existe un nombre plus élevé de neutrophiles, IL-8, et facteur de nécrose tumorale (TNF&# X003b1;) les niveaux de lavage broncho-alvéolaire pratiquées sur des patients bronchitiques chroniques stables avec LABC avec des espèces potentiellement pathogènes. Ces résultats importants ont été confirmés dans une étude récente, et l’augmentation de l’inflammation était indépendante du tabac actuelle exposition à la fumée (Sethi et al 2006). Il a également été démontré dans cette étude que le nombre de neutrophiles était significativement inversement corrélée à FEV1 (Soler et al 1999; Wilson, 2001). White et al (2003) a suggéré que la résolution de l’inflammation bronchique après une exacerbation dépend de l’éradication bactérienne. Banerjee et al (2004) ont montré que les patients avec une réponse inflammatoire modérée à sévère MPOC qui avait des bactéries pathogènes dans leur expectoration avait une augmentation cliniquement stable. Cela a été démontré par le fait que plus de neutrophiles dans les expectorations, et des niveaux plus élevés de IL8, LTB4 et autres chemoattractants étaient présents dans ceux avec des bactéries pathogènes dans leurs expectorations par rapport à ceux sans. Ces patients ont également augmenté l’inflammation systémique tel que démontré par des concentrations plus élevées de fibrinogène dans le plasma. L’état de santé a également été plus faible que chez ceux avec des micro-organismes non pathogènes présents.

LABC dans la phase stable représente probablement un équilibre dans lequel douteux les défenses de l’hôte local sont en mesure de limiter la propagation, mais non éliminer, les bactéries (Wilson 2005). LABC est un processus dynamique et des souches spécifiques de bactéries peut changer rapidement tandis que d’autres persistent pendant une longue période. Gump et al (1976) ont suivi une cohorte de patients il y a plusieurs années et a constaté que les bactéries ont été isolées avec une fréquence identique, que le patient était dans une phase stable ou ayant une exacerbation. Une étude plus récente par Sethi et al (2002) ont utilisé des techniques moléculaires disponibles pour identifier les bactéries et de différencier les nouvelles souches de ceux qui ont été présents pendant une longue période. Sethi et al (2002) a montré qu’il y avait des symptômes d’une exacerbation présente dans 33% des visites à la clinique dans ceux avec la présence d’une nouvelle souche par rapport à 15% des visites où une nouvelle souche n’a pas été trouvé. De nouvelles souches on pourrait spéculer seraient en mesure d’échapper aux défenses de l’hôte, augmenter en nombre, et d’envahir la muqueuse. Ce serait alors conduire à une inflammation systémique et les symptômes d’une exacerbation. Ils sont allés à montrer que lorsqu’une nouvelle souche a été associée à une exacerbation, une réponse spécifique d’anticorps systémique est survenue qui a donné des résultats positifs dans un essai bactéricide (Sethi et al 2004). Cette constatation ajoute du poids à l’argument selon lequel les bactéries jouent un rôle causal dans l’exacerbation en participant à la génération d’une réponse de l’hôte destiné à les éliminer.

Le traitement antibiotique

La cause de l’aggravation est multifactorielle, impliquant des infections virales, les polluants environnementaux, ainsi que des réactions allergiques, ainsi que les bactéries. Les bactéries sont impliqués dans environ la moitié des cas. Une méta-analyse de neuf essais contrôlés par placebo a conclu que, dans l’ensemble, il y avait une petite mais significative bénéfice dans les résultats du traitement antibiotique des exacerbations aiguës de la MPOC (Saint et al, 1995). Il y a eu depuis cette analyse fait deux autres essais de la note de soutien l’utilisation d’antibiotiques contrôlés par placebo. Nouira et al (2001) inscrits 93 patients avec des exacerbations assez graves pour exiger une assistance ventilatoire dans une unité de soins intensifs. Ces patients ont été randomisés pour recevoir soit l’ofloxacine quinolone ou un placebo. Ofloxacine a réduit la mortalité et la nécessité d’un traitement antibiotique supplémentaire. Allegra et al (2001) a publié une nouvelle analyse d’un essai plus ancien. Ils ont comparé l’utilisation de l’amoxicilline&# X02013; clavulanate avec celle d’un placebo pour 414 exacerbations. Le taux de succès clinique était significativement supérieure avec l’antibiotique par rapport au placebo (86,4% vs 50,6%).

L’étude plus ancienne par Anthonisen et al (1987) est le plus grand et le plus largement cité essai favorisant un traitement antibiotique. Dans cette étude, 173 patients atteints de MPOC ont été suivis pendant 3,5 ans au cours de laquelle ils avaient 362 exacerbations. Les exacerbations ont été classés en trois niveaux de gravité: exacerbations de type I (le plus grave) a été définie comme une augmentation de la dyspnée, le volume des expectorations, et les expectorations purulence. Type II impliqué deux des symptômes ci-dessus, et le type III est seulement l’un des symptômes présentant des signes de fièvre ou une infection des voies respiratoires supérieures. Les patients ont été randomisés pour recevoir un placebo ou l’une d’amoxicilline, triméthoprime&# X02013; sulfaméthoxazole, ou la doxycycline. Il y avait un avantage important d’antibiotiques qui a été largement représenté par les patients avec des exacerbations de type I. Dans type III exacerbations il n’y avait aucun avantage significatif. Cependant, même avec le type I exacerbations 43% des patients récupérés dans le groupe placebo dans les 21 jours. Ce résultat suggère que la résolution ne dépend pas nécessairement des antibiotiques et peut se produire spontanément, en raison de la réponse immunitaire de l’hôte à l’infection. Le traitement antibiotique doit donc être judicieux. Une considération majeure est d’empêcher la progression d’une exacerbation dans une pneumonie ou une insuffisance respiratoire qui pourrait être plus probable chez les patients atteints de BPCO plus sévère, les patients âgés et ceux avec comorbidité. Le traitement doit également viser à accélérer le rétablissement, même chez les patients qui pourraient autrement récupérer, en tout cas. Cela permettrait de réduire le temps de travail perdu et soulager les souffrances. Dans l’étude Anthonisen, la durée des exacerbations traités aux antibiotiques en moyenne 2,2 jours de moins que ceux sous placebo. Toutefois, lorsque les échecs de traitement ont été éliminés de l’analyse, le bénéfice des antibiotiques sur la vitesse de récupération était de seulement 0,9 jours. Une autre considération, qui à l’heure actuelle reste une hypothèse à tester, est que meilleur traitement d’une exacerbation pourrait allonger le temps jusqu’à la prochaine exacerbation, et ainsi de réduire la fréquence des exacerbations.

Les recommandations faites par des sociétés savantes sont résumées dans le tableau 1. La British Thoracic Society ont recommandé que ceux avec une augmentation dans les expectorations purulence devraient recevoir des antibiotiques. En l’absence d’une augmentation de la purulence des expectorations ou des changements radiographiques correspondant à une pneumonie, les antibiotiques ne doivent pas être donnés. Ils recommandent un aminopenicilline, un macrolide, ou à la tétracycline comme traitement de première ligne (BTS 2004).

Résumé des principales lignes directrices de la société respiratoires

L’avis de l’American Thoracic Society et la European Respiratory Society est similaire. Ils stipulent qu’il devrait y avoir une augmentation dans les deux volumes de crachat ou purulence, et si tel est le cas, alors les antibiotiques doivent être utilisés. Amoxycillin&# X02013; ampicilline (selon la prévalence locale de bactéries &# X003b2; lactamase), céphalosporines, doxycycline ou macrolides sont suggérées. Si un patient n’a pas un traitement antibiotique avant alors il faudrait envisager à l’amoxicilline&# X02013; clavulanate ou fluoroquinolones que les antibiotiques de première ligne (Celli et al 2004).

Les lignes directrices canadiennes diffèrent de celles des trois organisations précédentes. Ils stratifier les patients en groupes de risque 0&# X02013; 4. Ceux dans le groupe 0 ont aucune maladie pulmonaire sous-jacente. Apparition d’une toux avec des expectorations est susceptible d’être provoquée par un virus et aucun antibiotique est nécessaire à moins que il y a un cours de plus longue durée. Groupe 1 a une bronchite chronique, mais seulement un handicap léger à modéré de la fonction pulmonaire (VEMS1 &# X0003e; 50% prévu). Ces patients ont moins de quatre exacerbations par an et aucun signe de maladie cardiaque. Ces lignes directrices suggèrent que le traitement avec aminopénicillines, doxycycline ou triméthoprime&# X02013; sulfaméthoxazole est indiqué. Ils, cependant, acceptent que les données montrant l’efficacité des antibiotiques mentionnés ci-dessus est à partir d’essais effectués il y a plus de 10 ans et il peut être plus prudent d’utiliser choisis céphalosporines de deuxième ou troisième génération ou macrolides de deuxième génération en vue de l’émergence S. pneumoniae et H. influenzae la résistance. Groupe 2 patients auront une obstruction significative des voies aériennes (VEMS1 &# X0003c; 50% prévus) et peut avoir d’autres co-morbidités. Les lignes directrices canadiennes suggèrent que le traitement devrait être mieux dirigé vers les organismes résistants en utilisant par exemple des fluoroquinolones ou amoxicilline&# X02013; clavulanate, parce que ces patients sont plus à risque de ces souches en grande partie en raison de la fréquence avec laquelle ils ont reçu des antibiotiques précédemment. Groupe 3 patients souffrent de suppuration chronique bronchique avec une production continue purulent expectoration. Ils ont des exacerbations fréquentes et les choix d’antibiotiques sont les mêmes que pour ceux du groupe 2, mais il convient de noter ces patients sont plus à risque de Pseudomonas aeruginosa infection (Balter et al 2003).

Compte tenu du nombre d’antibiotiques disponibles sur le marché, il est surprenant de plus de données ne sont pas disponibles démontrant la supériorité de l’un sur l’autre antibiotique. Ceci est parce que les essais malheureusement, la plupart des antibiotiques recherchent l’équivalence, et ne sont pas alimentés pour montrer la supériorité. Les limites des études précédentes sont résumées dans le tableau 2. L’inscription des patients atteints de BPCO plus doux, qui ont une plus grande chance de guérison spontanée, a presque certainement affecté les résultats. D’autres défauts sont le manque de suivi à long terme, le choix de la fin pointe jusqu’à trois semaines après le début du traitement (lorsque la récupération spontanée aura eu lieu), et l’absence d’évaluation de la vitesse de l’amélioration des symptômes (Sethi 2005; Wilson 2005).

Limitations de la conception de l’étude des antibiotiques plus anciens dans les exacerbations aiguës de la MPOC

Comme mentionné précédemment, de nombreuses lignes directrices actuelles recommandent l’utilisation d’amoxicilline, triméthoprime&# X02013; sulfaméthoxazole et doxycycline pour le traitement de l’exacerbation aiguë de BPCO (BTS 2004; Celli et al 2004). Ceci est fondée sur des preuves, mais ne tient pas compte du fait que la plupart des données sont âgés de plus de 10 ans, et depuis ce temps, il y a eu l’émergence d’une résistance chez les agents pathogènes courants. Avant 1987 à moins de 1% des pneumocoques aux États-Unis a montré un niveau élevé de résistance à la pénicilline (Wilson, 2001). En 1997, la résistance globale de la pénicilline avait atteint 43,8%. Pénicillinorésistant S. pneumoniae ont également une sensibilité réduite à d’autres classes d’antibiotiques, y compris les macrolides, les céphalosporines, et les tétracyclines. H. influenzae et M. catarrhalis ont également montré une résistance accrue en raison de &# X003b2; production lactamase, et dans le cas des anciennes espèces d’autres mécanismes aussi bien (Wilson, 2001). Il y a bien sûr la variation géographique considérable, mais la tendance dans tous les domaines est une résistance accrue aux antibiotiques couramment prescrits âgés.

Une étude rétrospective par Adams et al (2000) sur des patients traités pour une exacerbation aiguë de BPCO dans le département d’urgence a montré les patients avaient un taux de rechute a diminué (19%&# X02013; 32%) si elle est traitée avec des antibiotiques. Une autre étude rétrospective par Destache et al (1999) ont montré l’utilisation d’un agent de troisième ligne (ciprofloxacine, azithromycine, ou amoxicilline&# X02013; clavulanate) par rapport à un agent de première ligne (triméthoprime&# X02013; sulfaméthoxazole, l’amoxicilline ou la tétracycline) a entraîné une diminution des échecs cliniques, les rechutes et les admissions. Les résultats de ces deux études suggèrent que l’utilisation d’antibiotiques de première ligne âgés peut avoir, chez certains patients, une réponse suboptimale et cela pourrait être à son tour en raison de limiter l’activité in vitro contre les bactéries pathogènes résistantes (Sethi 2005). Cependant, la conception rétrospective des études diminue le poids de la preuve qui peut leur être donné.

Des études récentes antibiotiques

L’un des auteurs actuels a été l’investigateur principal de deux études récentes visant à montrer des différences significatives dans les résultats lorsque l’on compare les antibiotiques. Dans une étude antérieure, T raitement de A exa C erba mignon ions T de c hronic bronchite (TACTIC), la moxifloxacine quinolone a été comparée à la clarithromycine (Wilson et al 1999). Les patients atteints de bronchite chronique et les symptômes d’un type Anthonisen I ou II exacerbation étaient inscrits. Le point final primaire était le jugement médecin au jour 14 déterminer si le patient avait suffisamment améliorée pour ne pas besoin de plus d’un traitement antibiotique. Le résultat a montré l’équivalence avec 89% dans le groupe de moxifloxacine et 88% dans le groupe clarithromycine parvenir à un résultat positif. L’étude n’a, cependant, montrent que la moxifloxacine était supérieur (77%) par rapport à la clarithromycine (62%) dans l’éradication bactérienne. Cela était dû à la persistance de H. influenzae chez les patients traités par la clarithromycine. Cette disparité dans les résultats entre l’éradication bactérienne et le succès clinique pourrait être expliqué par la gravité des patients inscrits (Anthonisen type 2 inclus) et / ou les points d’extrémité cliniques choisis.

Cette étude a été suivie par l’étude GLOBE (G emifloxacin L de ÉSULTATS O ong terme B ronchitis E xacerbations). Dans cette étude, la gémifloxacine quinolone a été comparée à la clarithromycine (Wilson et al 2002). Encore une fois il n’y avait pas de différence statistiquement significative dans les deux groupes de traitement sur la base des résultats cliniques à court terme, et encore une fois l’éradication bactériologique était plus élevée avec le quinolone. Les patients ont ensuite été suivis pendant 26 semaines. Pendant cette période, les principaux résultats sont la qualité liée à la santé de la vie, l’hospitalisation, et la fréquence des exacerbations répétées. Gémifloxacine était associée à plus de patients restant libre d’une nouvelle exacerbation (71% vs 58,5%) que la clarithromycine. Le taux d’hospitalisation dans le groupe gémifloxacine était également plus faible (2,3% vs 6,3%). L’hypothèse avancée est que l’éradication bactérienne incomplète par l’antibiotique macrolide a pu conduire à un intervalle plus court jusqu’à la prochaine exacerbation.

L’étude MOSAIC (M oxifloxacin O comprimés relles à S tandard antibiothérapie orale donnée comme traitement de première ligne chez des patients ambulatoires avec un joli I nfective exacerbation de C bronchite hronic) était un grand, multicentrique, en double aveugle avec 730 patients (Wilson et al 2004). Ces patients ont été randomisés pour recevoir la moxifloxacine quinolone, ou la thérapie standard (amoxicilline, céfuroxime ou clarithromycine). La population de patients inscrits étaient ceux pensaient plus susceptibles de bénéficier d’antibiotiques: une population plus âgée, l’histoire de plus de 20 paquets-années de fumer, la bronchite chronique depuis plus de 10 ans, et significative co-morbidité. Les patients ont été évalués dans une phase stable afin d’évaluer leur état de santé de sorte que après l’exacerbation d’un jugement pourrait être fait si elles avaient fait un rétablissement complet ou partiel. Lorsque les patients qu’ils avaient un Anthonisen de type 1 exacerbation ont été randomisés dans l’un des deux groupes. Le choix de l’antibiotique dans le second groupe a été faite par le médecin. Les patients ont ensuite été évalués juste après la fin du traitement, comme dans les études antérieures, mais elles ont aussi été suivis pendant 9 mois. Encore une fois, en termes d’amélioration symptomatique des deux groupes ont montré l’équivalence. Cependant, la moxifloxacine a eu un taux supérieur de guérison clinique (retour du patient à l’état de base) par rapport au traitement standard. La moxifloxacine a également été associé à moins d’exigences pour les antibiotiques supplémentaires dans les semaines suivant l’exacerbation (moins de cas de rechute rapide) et une période prolongée à la prochaine exacerbation (14 jours).

Toutes les études ont montré un intervalle libre d’exacerbation plus chez les patients traités par une quinolone, par opposition à un macrolide. L’étude récente de Lode et al (2004) a comparé la lévofloxacine avec la clarithromycine. La lévofloxacine a été associée à un taux d’éradication bactériologique plus élevé, mais intervalle sans exacerbation similaire aux patients traités par la clarithromycine. L’étude Lode a suggéré que bien que le taux d’éradication bactériologique était plus élevée avec la lévofloxacine, l’intervalle sans exacerbation était le même. Une raison pour cela peut-être que d’environ 75% des patients recrutés pour l’étude seulement eu obstruction modérée et aurait donc potentiellement moins d’exacerbations au cours d’une année. Une autre considération peut-être que les patients qui étaient non-fumeurs ont également été recrutés. Si notre interprétation des données de cette étude et d’autres est correcte, alors l’utilisation de fluoroquinolones doit être adressée à un groupe identifiable de patients atteints de BPCO: les patients âgés souffrant d’une maladie plus grave et la maladie de comorbidité.

fluoroquinolones

Le premier fluoroquinolone développé était l’acide nalixidique en 1962. Depuis diverses modifications structurelles, il y a eu résultant dans le développement de nouvelles fluoroquinolones. Les fluoroquinolones se répartissent en trois groupes. agents plus anciens tels que la ciprofloxacine et l’ofloxacine ont une excellente Gram couvercle négatif, mais moins bonne couverture Gram positif. L’ancienne demeure la quinolone de choix contre P. aeruginosa. Des médicaments tels que la lévofloxacine étaient le prochain groupe de quinolones développés. Ils avaient une meilleure couverture à Gram positif en particulier contre les pneumocoques. Un troisième groupe de quinolones a été développé, y compris la moxifloxacine et la gémifloxacine qui offrait encore mieux pneumocoque activité, et a fourni une couverture à large spectre excellent, y compris les espèces atypiques. Cependant, le P. aeruginosa activité est d’autant moins. L’activité thérapeutique des fluoroquinolones est influencée par la relation entre le profil plasmatique de la concentration, l’aire sous la courbe du temps de concentration (AUC) et la concentration minimale inhibitrice (CMI) pour des organismes particuliers. Les rapports les plus récents fluoroquinolones présentent qui sont supérieures pour les agents pathogènes respiratoires courants que les membres plus âgés de la classe (Balfour 1999; Perry, 1999).

Le fluoroquinolones travail par leur action sur deux enzymes impliquées dans la réplication de l’ADN bactérien: l’ADN gyrase et de la topoisomérase IV (Jones, 2000). Des mutations ponctuelles entraînant une substitution d’un seul acide aminé dans ces enzymes se traduisent par une résistance aux fluoroquinolones. Une autre méthode de résistance est un mécanisme d’efflux actif qui expulse le médicament à partir de la cellule bactérienne. fluoroquinolones plus récents sont moins sensibles à efflux. Il apparaît que plus d’une mutation est nécessaire pour une résistance importante aux nouvelles fluoroquinolones à développer (Obaji et Sethi, 2001). Résistance aux fluoroquinolones plus anciens tels que la ciprofloxacine ou lévofloxacine est plus susceptible de se produire, ce qui à son tour se traduit par une résistance partielle aux fluoroquinolones plus récents tels que la moxifloxacine. Ainsi, il peut être préférable d’utiliser les fluoroquinolones nouvelles plutôt que les classes plus âgées pour les infections des voies respiratoires qui nécessitent l’antibiotique pour couvrir tous les agents pathogènes respiratoires communs, y compris le pneumocoque. Des médicaments tels que la moxifloxacine avec son pharmacocinétique favorable et des propriétés pharmacodynamiques alliées au-dessus pourrait, il est soutenu, retarder l’apparition d’une résistance importante (Obaji et Sethi 2001; Sethi 2005).

Les nouvelles fluoroquinolones ont une excellente biodisponibilité orale. Leur demi-vie prolongée permettent une administration quotidienne qui devrait avoir un effet positif sur le respect. Le système du cytochrome P450 dans le foie n’a pas beaucoup impliqué dans le métabolisme des nouvelles fluoroquinolones potentiel de médicaments diminuant ainsi&# X02013; interactions médicamenteuses (Obaji et Sethi, 2001). L’étendue et la vitesse d’absorption peut être réduite par des cations tels que le magnésium, l’aluminium, ou des produits de fer (on trouve couramment dans les antiacides) qui se lient à l’antibiotique.

Les effets secondaires les plus courants de fluoroquinolones sont gastro-intestinaux (nausées et diarrhée) et des céphalées. Tendinite, rupture du tendon, et des convulsions peuvent se produire très rarement (Fogarty et al 1999). Gatifloxacine peut provoquer des troubles du métabolisme du glucose et donc il doit être utilisé avec prudence. Cette constatation est non seulement chez les personnes atteintes de diabète, mais un soin particulier doit être pris avec ce groupe de patients (Park-Wyllie et al 2006). Un autre effet secondaire potentiel de la classe est photosensibilité. L’incidence de ce qui a été observé chez les personnes prenant sparfloxacine et lomefloxacin. Les fluoroquinolones sont associés à un allongement de l’intervalle QTc et de torsades de pointes associées. Avec moxifloxacine et gatifloxacine la prolongation QTc moyenne est de 6 ms et 5 ms, respectivement. L’incidence estimée de torsades de pointes est 1&# X02013; 3 par million expositions. Il est important de noter que ceux qui éprouvent des torsades de pointes, tout en recevant des médicaments QTc-prolonging ont souvent de multiples facteurs de risque. Ceux-ci comprennent la maladie cardiaque ischémique, des anomalies électrolytiques, syndromes QTc congénitales, et l’utilisation concomitante d’autres médicaments QTc-prolonging (De Ponti 2000). L’utilisation de fluoroquinolones devrait être avec prudence chez ces patients. Le grepafloxacine fluoroquinolone a été retirée en raison de l’incidence rare mais significative de torsades de pointes. utilisation trovafloxacine a été limitée de façon marquée aux États-Unis et retirée au Royaume-Uni en raison d’un risque de toxicité hépatique grave.

Les fluoroquinolones et les exacerbations de la MPOC

Il y a eu un débat quant à savoir si, et dans quelle mesure, fluoroquinolones doit être utilisé dans la BPCO. Il est préoccupé par la résistance en développement si les médicaments sont utilisés pour traiter des conditions communes, leurs effets secondaires, et le manque perçu de supériorité sur les comparateurs (Obaji et Sethi 2001; Sethi 2005; Wilson 2005). Les antibiotiques doivent être utilisés judicieusement au cours des exacerbations de la MPOC et les lignes directrices ont mis en évidence des expectorations purulentes, la gravité de la maladie, et la maladie comorbide comme des facteurs importants lors de la décision. Utilisation de nouvelles fluoroquinolones, avec un meilleur spectre d’activité des agents pathogènes respiratoires, des formations plus courtes de traitement et de dosage correct feront apparition d’une résistance moins probable. Les essais de MOSAIC et GLOBE ont montré que la supériorité de manifester contre les comparateurs plus âgés il faut différents points d’extrémité (Wilson 2002; Wilson, 2004). éradication bactérienne supérieure dans ces essais a conduit à des intervalles de temps plus longs entre les exacerbations, et dans l’étude MOSAIC rechutes moins rapides. Cependant, ceux-ci étaient des points d’extrémité secondaires et les points finaux primaires ont montré l’équivalence. En outre, cette augmentation de l’intervalle libre exacerbation n’a pas été trouvé par Lode et al (2004) avec la lévofloxacine. Par conséquent, à ce moment, malgré les résultats prometteurs de la MOSAIC et les essais de GLOBE, il n’y a pas suffisamment de preuves pour recommander fluoroquinolones par rapport aux autres classes d’antibiotiques pour traiter tous les exacerbations de la MPOC. La fréquence des exacerbations, indépendamment de la cause contribue non seulement à la perte de la fonction pulmonaire, mais aussi de moins bonne qualité de vie (Seemungal et al 1998; Kanner et al 2001; Andersson 2002). la colonisation bactérienne est associée à une augmentation de la sévérité et la fréquence des exacerbations futures (Patel et al, 2002). Compte tenu de cela, peut-être l’éradication bactérienne devrait être un objectif d’une plus grande importance. l’éradication bactérienne est moins susceptible de se produire chez les patients dont les défenses de l’hôte sont les plus déficients. Les études futures devraient antibiotiques au moins suivre les patients pendant plusieurs semaines après la fin du traitement pour étudier l’éradication bactérienne et de capturer des rechutes rapides.

La MPOC est une maladie hétérogène, et des exacerbations aiguës peut être de gravité, dépend en partie du type de patient dans lequel ils se produisent (Sethi 2005) variable. les facteurs de risque identifiables pour mauvais résultats incluent l’âge avancé (plus de 65 ans), une maladie pulmonaire grave obstructive (FEV1 &# X0003c; 50%), exacerbations fréquentes (&# X0003e; 4 par an) et la présence d’une maladie cardiaque co-existant (Adams et al 2000; Balter et al 2003; Obaji et Sethi 2001; Wilson et al 2006). Les patients avec un ou plusieurs de ces facteurs de risque peuvent bénéficier le plus de fluoroquinolones. Ce groupe est également susceptible d’avoir eu des cours plus fréquentes d’antibiotiques et donc être plus sensibles aux organismes porteurs résistants (Wilson 2005). Lorsque fluoroquinolones sont utilisés dans les exacerbations de la MPOC (à l’exception de ceux infectés par le P. aeruginosa pour lesquels la ciprofloxacine est le plus actif) les nouveaux membres de la classe doivent être utilisés. Ils ont des caractéristiques pharmacocinétiques favorables et pharmacodynamiques, un large spectre de couverture, moins d’interactions médicamenteuses, ainsi qu’un faible potentiel pour le développement d’une résistance. Ces commentaires sont similaires à celles proposées dans les lignes directrices canadiennes (Balter et al 2003), mais les études cliniques futures devraient chercher à renforcer la base de preuves pour cette approche.

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