Nivolumab contre évérolimus dans …

Nivolumab contre évérolimus dans ...

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Nivolumab contre évérolimus in Advanced Renal Cell Carcinoma-

Robert J. Motzer, M.D. Bernard Escudier, M.D. David F. McDermott, M.D. George Saby, M.D. Hans J. Marteaux, M.D. Ph.D. Sandhya Srinivas, M.D. Scott S. Tykodi, M.D. Ph.D. Jeffrey A. Sosman, M.D. Giuseppe Procopio, M.D. Elizabeth R. Plimack, M.D. Daniel Castellano, M.D. Toni K. Choueiri, M.D. Howard Gurney, M.D. Frede Donskov, M.D. Ph.D. Petri Bono, M.D. Ph.D. John Wagstaff, M.D. Thomas C. Gauler, M.D. Takeshi Ueda, M.D. Ph.D. Yoshihiko Tomita, M.D. Fabio A. Schutz, M.D. Christian Kollmannsberger, M.D. James Larkin, Ph.D. M.D. Alain Ravaud, M.D. Ph.D. Jason S. Simon, Ph.D. Li-An Xu, Ph.D. Ian M. Waxman, M.D. et Padmanee Sharma, Ph.D. M.D. pour les CheckMate 025 enquêteurs *

N Engl J Med 2015; 373: 1803-1813 5 Novembre, ici à 2015 DOI: 10,1056 / NEJMoa1510665

Commentaires ouverts jusqu’au 11 Novembre, ici à 2015

Contexte

Nivolumab, un inhibiteur de la mort programmée 1 (PD-1) point de contrôle, a été associée à encourager la survie globale dans les études non contrôlées chez des patients préalablement traités avec un carcinome rénal à cellules avancé. Cette, ouverte, randomisée, étude de phase 3 nivolumab par rapport à l’évérolimus chez les patients atteints d’un carcinome rénal à cellules qui avaient reçu un traitement antérieur.

Méthodes

Un total de 821 patients atteints d’un carcinome à cellules claires cellules rénales avancé pour lesquels ils avaient reçu un traitement antérieur par un ou deux schémas de thérapie antiangiogénique ont été assignés au hasard (dans un rapport 1: 1) pour recevoir 3 mg de nivolumab par kilogramme de corps poids par voie intraveineuse toutes les 2 semaines ou un comprimé de évérolimus 10 mg par voie orale une fois par jour. Le point final primaire était la survie globale. Les critères secondaires comprenaient le taux de réponse objective et de la sécurité.

Résultats

La médiane de survie globale était de 25,0 mois (95% intervalle de confiance [IC], 21,8 pour ne pas estimable) avec nivolumab et 19,6 mois (IC à 95%, de 17,6 à 23,1) avec l’évérolimus. Le rapport de risque pour la mort avec nivolumab contre évérolimus était de 0,73 (98,5% CI, 0,57 à 0,93; P = 0,002), ce qui satisfait au critère prédéfini pour la supériorité (P≤0.0148). Le taux de réponse objective a été plus élevé avec nivolumab qu’avec évérolimus (25% contre 5%; odds ratio 5,98 [IC 95%, 3,68 à 9,72]; Plt; 0,001). La médiane de survie sans progression était de 4,6 mois (IC à 95%, de 3,7 à 5,4) avec nivolumab et 4,4 mois (IC à 95%, 03/07 à 05/05) avec l’évérolimus (hazard ratio, 0,88; IC 95%, 0,75 à 1,03; P = 0,11). Grade 3 ou 4 événements indésirables liés au traitement sont survenus chez 19% des patients recevant nivolumab et dans 37% des patients recevant l’évérolimus; l’événement le plus commun avec nivolumab était fatigue (dans 2% des patients), et l’événement le plus commun avec l’évérolimus était l’anémie (8%).

Conclusions

Parmi les patients atteints de carcinome rénal à cellules avancé précédemment traités, la survie globale était plus longue et moins 4 événements indésirables de grade 3 ou a eu lieu avec nivolumab qu’avec évérolimus. (Financé par Bristol-Myers Squibb;. CheckMate 025 Numéro ClinicalTrials.gov, NCT01668784)

Médias dans cet article

Figure 1 Kaplan-Meier Curve pour la survie globale.

Figure 2 Survie globale dans les analyses des sous-groupes et de Kaplan-Meier Curve pour la survie sans progression.

article Activité

Chaque année, environ 338.000 nouveaux cas de carcinome rénal à cellules sont diagnostiqués dans le monde, 1 et environ 30% des patients présentent une maladie métastatique au moment du diagnostic. 2 Un certain nombre de thérapies ciblées ont été approuvées pour le traitement du carcinome à cellules rénales avancé ou métastatique. Ces agents comprennent le facteur de croissance endothelial vasculaire (VEGF), inhibiteurs de la voie vasculaire et la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR) des inhibiteurs. 3,4 évérolimus est un inhibiteur de mTOR qui est recommandé pour le traitement du carcinome rénal à cellules avancé après un traitement par sorafenib ou sunitinib a échoué. 3-6 Bien que les agents évérolimus et d’autres ont changé le paysage thérapeutique pour cette maladie, ces traitements sont associés à la survie globale limitée après un agent donné est plus efficace.

Nivolumab est un IgG4 entièrement humain mort programmée 1 (PD-1) un anticorps inhibiteur de point de contrôle immunitaire qui bloque sélectivement l’interaction entre PD-1, qui est exprimé sur les lymphocytes T activés, et le PD-1 ligand 1 (PD-L1) et 2 ( PD-L2) qui sont exprimés sur les cellules immunitaires et des cellules tumorales. L’interaction entre PD-1 et PD-L1 ou PD-L2 se traduit normalement par une inhibition de la réponse immunitaire cellulaire. 7-9 Des études antérieures ont montré que l’expression de PD-L1 est associée à un mauvais pronostic dans le carcinome rénal à cellules, probablement en raison de sa fonction immunosuppressive. 10 à 12 On a émis l’hypothèse que l’expression de PD-L1 serait associée à une amélioration de la survie globale, en réponse à la thérapie nivolumab, parce que la perturbation de PD-1-PD-L1 signalisation médiée par nivolumab conduit à une immunité antitumorale restauré. 13,14

Dans une phase 2 dose allant procès impliquant des patients préalablement traités avec un carcinome rénal à cellules métastatique, nivolumab a été trouvé pour produire des réponses objectives dans 20 à 22% des patients et la survie globale allant de 18,2 à 25,5 mois. 15 Ici, nous rapportons les résultats d’une étude de phase 3 comparant nivolumab avec évérolimus dans le traitement des patients atteints de carcinome rénal à cellules avancé précédemment traités.

Méthodes

Les patients

Les patients éligibles étaient de 18 ans ou plus, eu la confirmation histologique de carcinome rénal à cellules avancé ou métastatique avec une composante à cellules claires et une maladie mesurable selon les critères d’évaluation de réponse dans les tumeurs solides (version RECIST 1.1), 16 et avaient reçu une ou deux schémas précédents de la thérapie anti-angiogénique. critères d’inclusion supplémentaires étaient au total pas plus de trois régimes précédents de la thérapie systémique, y compris les cytokines et les médicaments de chimiothérapie cytotoxique, et la progression de la maladie pendant ou après le dernier traitement, et dans les 6 mois avant l’étude inscription. Tous les patients avaient un statut de performance Karnofsky d’au moins 70 au moment de l’entrée dans l’étude (scores d’état de performance de Karnofsky vont de 0 à 100, avec des scores plus élevés indiquent un meilleur fonctionnement). 17 Les principaux critères d’exclusion étaient les métastases du système nerveux central, un traitement antérieur par un inhibiteur de mTOR, ou une condition nécessitant un traitement par glucocorticoïdes (équivalent à gt; 10 mg de prednisone par jour).

Étudier le design

Ce fut une, ouverte, randomisée, étude de phase 3 de nivolumab en comparaison avec l’évérolimus. Randomisation (dans un rapport 1: 1) a été réalisée avec une taille de bloc de 4, avec stratification par région (États-Unis ou au Canada, en Europe occidentale, et le reste du monde), Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) risque pronostique groupe et le nombre de protocoles de thérapie antiangiogénique précédents (une ou deux) pour un carcinome rénal à cellules avancé. Le risque pronostique MSKCC est basée sur la présence de zéro (risque favorable), l’un (risque intermédiaire), ou deux ou trois (faible risque) des facteurs pronostiques suivants: l’anémie, l’hypercalcémie et l’état de mauvaises performances. 18

Nivolumab et évérolimus ont été fournis par le promoteur, sauf dans les cas où l’évérolimus a été obtenue en tant que produit local commercial dans certains pays. Nivolumab a été administré à une dose de 3 mg par kilogramme de poids corporel en perfusion intraveineuse de 60 minutes toutes les 2 semaines. Évérolimus a été administré par voie orale en une dose journalière de 10 mg. modifications de dose ne sont pas autorisés pour les nivolumab mais ont été autorisés pour l’évérolimus.

étude de surveillance

Cette étude a été approuvée par le comité d’examen institutionnel ou un comité d’éthique indépendant dans chaque centre et a été menée conformément aux bonnes pratiques cliniques, tels que définis par la Conférence internationale sur l’harmonisation. Tous les patients ont donné leur consentement éclairé écrit qui a été fondée sur les principes de la Déclaration d’Helsinki. Un comité de surveillance des données et de sécurité a examiné l’efficacité et de la sécurité au cours de l’étude.

L’étude a été conçue par les auteurs en collaboration avec le promoteur (Bristol-Myers Squibb). Les auteurs se porter garant de l’exactitude et l’exhaustivité des analyses présentées et de la fidélité de l’étude du protocole. qui est disponible avec le texte intégral de cet article à NEJM.org. Le développement de la première version du manuscrit a été dirigé par le premier auteur. Tous les auteurs ont contribué à la rédaction du manuscrit et ont fourni l’approbation finale de soumettre le manuscrit pour publication. Le soutien médical-écrit, financé par le promoteur, a été fourni par PPSI.

Points et évaluations de fin

Le point final primaire était la survie globale, qui a été défini comme le temps entre la randomisation et la date du décès. Les critères secondaires comprenaient le taux de réponse objective, la survie sans progression, l’association entre la survie globale et de l’expression de la tumeur du PD-L1, et l’incidence des événements indésirables. évaluations de la maladie ont été réalisées avec l’utilisation de la tomodensitométrie ou l’imagerie par résonance magnétique au départ, toutes les 8 semaines pour la première année, puis toutes les 12 semaines jusqu’à la progression ou l’arrêt du traitement de la maladie. des données d’imagerie ont été évaluées par l’investigateur pour évaluer la réponse de la tumeur (selon les critères RECIST version 1.1). Les patients ont été autorisés à poursuivre le traitement à l’étude après progression de la maladie initiale si un bénéfice clinique évaluée par l’investigateur a été noté et le médicament d’étude a eu un profil d’effets secondaires acceptable. évaluations de la sécurité ont été effectuées à chaque visite à la clinique. Après l’arrêt du traitement, les patients ont été suivis tous les 3 mois pour l’évaluation de la survie et de la thérapie anticancéreuse ultérieure.

Le taux de réponse objective (évaluée par les investigateurs) a été définie comme le nombre de patients présentant une réponse complète ou une réponse partielle, divisée par le nombre de patients qui ont subi la randomisation. La meilleure réponse globale a été définie comme étant la meilleure réponse évaluée par les investigateurs (réponse complète, réponse partielle, la maladie stable, ou d’une maladie progressive) à partir du moment de la randomisation et objectivement documentée progression de la maladie ou d’un traitement ultérieur, selon la première occurrence. La survie sans progression a été définie comme le temps entre la randomisation et la première documentée progression ou de décès tumeur RECIST définie par une cause quelconque. Tumeur PD-L1 expression membranaire (≥1% vs. lt; 1% et ≥5% vs. lt; 5%) a été évaluée à un laboratoire central dans les sections qui avaient au moins 100 cellules tumorales qui pourraient être évalués et positifs pour l’expression PD-L1, évaluée avec Dako PD-L1 coloration immunohistochimique en conformité avec les instructions du fabricant. 19

Les événements indésirables ont été classés selon les critères nationaux Terminologie Cancer Institute commun pour les événements indésirables, version 4.0. 20 La qualité de vie a été évaluée à l’aide de l’évaluation fonctionnelle des symptômes du cancer du rein thérapie Symptôme Index-maladie-connexes (FKSI-DRS) algorithme de notation. 21 Le FKSI-DRS questionnaire se compose de neuf questions spécifiques symptômes qui abordent le manque d’énergie, la douleur, la perte de poids, douleur osseuse, la fatigue, la dyspnée, la toux, les fièvres, et hématurie. Score global varie de 0 à 36, avec 36 comme le meilleur score possible (aucun symptôme) et 0 comme le pire score possible (tous les pires symptômes). 21 Des détails supplémentaires sont fournis dans l’annexe supplémentaire. disponible à NEJM.org.

Analyse statistique

Cette analyse intermédiaire planifiée a été menée après 398 des 569 décès (70%) requis pour l’analyse finale a eu lieu; la limite d’arrêt a été dérivé sur la base du nombre de décès avec l’utilisation d’une fonction alpha-dépenses O’Brien-Fleming qui a fourni 90% de puissance pour détecter un risque relatif de 0,76 avec un type d’ensemble taux d’erreur de 0,05 (deux à flancs). 22 survie globale intérimaire a été projeté à un niveau de signification nominal 0,0148; si les résultats pour la survie globale étaient significatives à ce niveau, l’étude pourrait être arrêtée à la recommandation du comité de surveillance des données et a déclaré être positif pour l’efficacité. L’analyse intermédiaire serait alors considérée comme l’analyse finale. En Juillet 2015, l’étude a été arrêtée prématurément en raison d’une évaluation menée par le comité de suivi des données indépendant a conclu que l’étude avait atteint son point final à l’égard des résultats significatifs pour la survie globale.

Tous les patients qui ont subi la randomisation ont été inclus dans l’analyse de l’efficacité; les patients ayant reçu une ou plusieurs doses de médicament à l’étude ont été inclus dans les analyses de sûreté. La survie globale, la survie sans progression, et la durée de la réponse ont été estimées à l’utilisation de méthodes de Kaplan-Meier. 16 Médianes et les intervalles de 95% de confiance correspondantes ont été déterminées avec Brookmeyer et Crowley méthodes 23; 95 intervalles de confiance% ont été construits au moyen d’une transformation logarithmique. Un test log-rank stratifié a été réalisée pour comparer le groupe nivolumab avec le groupe everolimus par rapport à la survie globale et la survie sans progression. Nous avons obtenu un taux de risque et intervalle de confiance stratifié pour nivolumab par rapport à l’évérolimus en ajustant un modèle de Cox stratifié avec la variable de groupe comme une seule covariable. La différence de taux de réponse entre le groupe nivolumab et le groupe évérolimus ainsi que l’intervalle de confiance bilatéral à 95% ont été estimés avec la méthode de Cochran-Mantel-Haenszel de pondération, avec ajustement pour les facteurs de stratification. 24 La survie a été comparée entre les groupes de traitement avec l’utilisation de la fonction de surveillance de l’analyse intermédiaire de logiciels Est, la version 5.4 (Cytel), qui est basé sur l’approche d’erreur dépenses fonction Lan-DeMets, avec un O’Brien-Fleming arrêt limite utilisée pour rejeter l’hypothèse nulle (c.-à-qu’il n’y a pas de différence de traitement), tout en maintenant un niveau d’alpha globale des deux côtés de 0,05. 22 Si la supériorité à l’égard du point final primaire a été démontré, une procédure de test statistique hiérarchique était suivie pour le taux de réponse objective (estimée avec exactement l’intervalle de confiance de 95% avec l’utilisation de la méthode Clopper-Pearson 25) et sans progression la survie à un niveau alpha de 0,05. Pour les évaluations de qualité de vie, les statistiques descriptives ont été utilisées pour évaluer les taux d’achèvement et les changements dans la qualité de vie. des tests de Wilcoxon-Mann-Whitney ont été utilisés pour évaluer les différences entre les groupes dans la variation médiane du taux dans les scores de qualité de vie.

Résultats

Les patients

De Octobre 2012 à Mars 2014, un total de 821 patients ont été assignés au hasard à un groupe de traitement à 146 sites dans 24 pays en Amérique du Nord, Europe, Australie, Amérique du Sud, et en Asie; 803 des 821 patients qui ont subi la randomisation ont été traités – 406 dans le groupe nivolumab et 397 dans le groupe everolimus. Au seuil de données (Juin 2015), 67 des 406 patients (17%) dans le groupe nivolumab et 28 des 397 patients (7%) dans le groupe everolimus a continué à bénéficier d’un traitement (Fig. S1 supplémentaires Annexe). La période de suivi minimale était de 14 mois. La principale raison de l’arrêt du traitement était la progression de la maladie (285 de 406 patients [70%] dans le groupe nivolumab et 273 de 397 patients [69%] dans le groupe everolimus) (Fig. S1 supplémentaires Annexe). Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients ont été équilibrés entre les groupes de traitement; la majorité des patients (72%) avaient reçu un traitement antérieur de thérapie antiangiogénique pour le carcinome rénal à cellules avancé (Tableau 1 Tableau 1 Baseline caractéristiques démographiques et cliniques des patients ayant subi une randomisation.).

Efficacité

La survie globale

La médiane de survie globale était de 25,0 mois (95% intervalle de confiance [IC], 21,8 pour ne pas estimable) dans le groupe nivolumab et 19,6 mois (IC à 95%, de 17,6 à 23,1) dans le groupe everolimus (Figure 1 Figure 1 Kaplan-Meier Curve pour la survie globale.). La mort est survenue dans 183 des 410 patients (45%) assignés au hasard pour recevoir nivolumab et 215 des 411 patients (52%) assignés au hasard pour recevoir évérolimus. Le taux de risque de décès (de toute cause) avec nivolumab contre évérolimus était de 0,73 (98,5% CI, 0,57 au 0,93; P = 0,002), ce qui satisfait au critère prédéfini pour la supériorité. L’avantage de survie globale avec nivolumab a été observée dans les sous-groupes prédéfinis, y compris les sous-groupes définis selon les régions, MSKCC score pronostique, et le nombre de traitements antérieurs de thérapie antiangiogénique (Figure 2A Figure 2 survie globale dans les analyses des sous-groupes et de Kaplan-Meier Curve pour Progression-free la survie.). L’hétérogénéité de l’effet du traitement au sein de chaque sous-groupe représenté à la figure 2A a été testée à l’aide d’un test d’interaction dans un modèle de Cox à risques proportionnels au traitement, sous-groupe, et l’interaction de traitement par sous-groupe en tant que variables explicatives. Aucun des termes d’interaction était significative au niveau de 0,05.

Réponse de la tumeur et la survie sans progression

Le taux de réponse objective a été plus élevé avec nivolumab qu’avec évérolimus (25% contre 5%; rapport de cotes 5,98; IC 95%, 3,68 à 9,72; Plt; 0,001) (tableau S1 dans l’annexe supplémentaire). Des réponses partielles ont été observées chez 99 patients (24%) dans le groupe nivolumab et chez 20 patients (5%) dans le groupe everolimus. Des réponses complètes ont été observées chez 4 patients (1%) dans le groupe nivolumab et chez 2 patients (lt; 1%) dans le groupe everolimus. La durée médiane de la réponse était de 3,5 mois (extrêmes 1,4 à 24,8) parmi les 103 patients avec une réponse dans le groupe nivolumab et 3,7 mois (intervalle de 1,5 à 11.2) parmi les 22 patients avec une réponse dans le groupe everolimus; la durée médiane de la réponse était de 12,0 mois (extrêmes, 0 à 27,6) avec nivolumab et 12,0 mois (extrêmes, de 0 à 22.2) avec l’évérolimus (tableau S1 dans l’annexe supplémentaire). Parmi les patients avec une réponse au traitement, 49 patients (48%) dans le groupe nivolumab et 10 (45%) dans le groupe everolimus ont une réponse en cours; 32 patients (31%) dans le groupe nivolumab et 6 (27%) dans le groupe everolimus ont une réponse en cours pendant 12 mois ou plus (Fig. S2 dans supplémentaire Annexe).

La médiane de survie sans progression était de 4,6 mois (IC à 95%, 3,7 à 5,4) dans le groupe nivolumab et 4,4 mois (IC à 95%, 03/07 à 05/05) dans le groupe everolimus (hazard ratio, 0,88; IC 95%, 0,75 à 1,03; P = 0,11) (figure 2B). Pour explorer la séparation apparente retardée des courbes, nous avons effectué une analyse ad hoc de sensibilité de la survie sans progression chez les patients qui avaient pas eu la progression de la maladie ou décédés à 6 mois (145 patients [35%] dans le groupe nivolumab et 129 patients [ 31%] dans le groupe évérolimus). L’analyse de ce sous-groupe de patients a donné une médiane de survie sans progression de 15,6 mois (IC à 95%, de 11,8 à 19,6) dans le groupe nivolumab et 11,7 mois (IC à 95%, de 10,9 à 14,7) dans le groupe everolimus (hazard ratio, 0,64; IC 95%, 0,47 à 0,88).

PD-L1 Expression

Parmi les 821 patients qui ont subi la randomisation, 756 (92%) avaient quantifiable expression tumorale PD-L1 dans des échantillons de prétraitement: 370 des 410 patients (90%) dans le groupe nivolumab et 386 411 patients (94%) dans le évérolimus un groupe (Tableau 1). Au total, 181 des 756 patients (24%) avec quantifiable expression PD-L1 eu 1% ou une plus grande expression PD-L1, et 575 (76%) avaient moins de 1% expression PD-L1 (tableau 1). Parmi les patients avec 1% ou une plus grande expression PD-L1, la médiane de survie globale était de 21,8 mois (IC à 95%, de 16,5 à 28,1) dans le groupe nivolumab et 18,8 mois (IC à 95%, de 11,9 à 19,9) dans le groupe everolimus (danger rapport, 0,79; IC 95%, 0,53 à 1.17) (Figure 3A Figure 3 Kaplan-Meier Curve pour la survie globale, après la mort programmée 1 ligand (PD-L1) expression Level).. Parmi les patients ayant moins de 1% PD-L1 expression, la médiane de survie globale était de 27,4 mois (IC à 95%, 21,4 pour non estimable) dans le groupe nivolumab et 21,2 mois (IC à 95%, de 17,7 à 26,2) dans le groupe everolimus ( hazard ratio, 0,77; IC 95%, 0,60 à 0,97) (figure 3B). Des résultats similaires ont été observés chez les patients atteints de 5% ou plus l’expression PD-L1, par rapport aux patients avec moins de 5% PD-L1 expression, bien que l’interprétation de ces données est limité par le petit nombre de patients atteints de 5% ou une plus grande expression (Fig. S3 supplémentaires Annexe).

Administration et sécurité Traitement

La durée médiane de traitement était de 5,5 mois (intervalle, lt; 0,1 à 29,6) avec nivolumab et 3,7 mois (extrêmes 0,2 à 25,7) avec l’évérolimus. Au total, 207 des 406 patients traités par nivolumab (51%) ont eu la dose des retards, et 262 des 397 patients traités par l’évérolimus (66%) ont eu des retards de dose (y compris les interruptions). Au total, 102 des 397 patients dans le groupe everolimus (26%) avaient au moins une réduction de la dose; réductions de dose ne sont pas autorisés avec nivolumab.

événements indésirables liés au traitement de tout grade ont eu lieu dans 319 des 406 patients (79%) traités par nivolumab et 349 des 397 patients (88%) traités par l’évérolimus (Tableau 2 Tableau 2 liés au traitement des événements indésirables rapportés dans 10% ou plus des patients traités dans les deux groupes.). Les événements les plus courants liés au traitement indésirables chez les patients ayant reçu nivolumab étaient la fatigue (134 patients, 33%), les nausées (57 patients, 14%), et le prurit (57 patients, 14%); chez les patients qui ont reçu évérolimus, les événements les plus fréquents étaient la fatigue (134 patients, 34%), la stomatite (117 patients, 29%) et l’anémie (94 patients, 24%). Grade 3 ou 4 événements indésirables liés au traitement sont survenus chez 76 des 406 patients (19%) traités par nivolumab et 145 des 397 patients (37%) traités par l’évérolimus; grade 3 ou 4 cas le plus fréquent était la fatigue (10 patients, 2%) avec nivolumab et l’anémie (31 patients, 8%) avec l’évérolimus.

événements indésirables liés au traitement conduisant à l’arrêt du traitement ont eu lieu dans 31 des 406 patients (8%) traités par nivolumab et 52 des 397 patients (13%) traités par l’évérolimus. Aucun décès dus à des effets toxiques étude-médicaments ont été rapportés dans le groupe nivolumab, et deux décès ont été rapportés dans le groupe everolimus (un de choc septique et un de l’ischémie intestinale aiguë). Au total, 179 des 406 patients (44%) qui ont reçu nivolumab et 183 des 397 patients (46%) qui ont reçu évérolimus a reçu un traitement au-delà de la progression initiale version RECIST 1.1 définie parce que, comme évalué par l’enquêteur, ils ont continué à tirer un bénéfice clinique du traitement.

Qualité de vie

Le taux questionnaire achèvement FKSI-DRS était de 80% ou plus pendant toute la première année de l’étude (tableau S2 supplémentaires Annexe). Le FKSI-DRS score médian qualité de vie était de 31,0 dans les deux groupes de traitement au départ. Les changements moyens de la ligne de base dans le score FKSI-DRS dans le groupe nivolumab ont augmenté au fil du temps et diffèrent sensiblement des changements médians dans le groupe everolimus à chaque point d’évaluation par semaine 104 (Plt; 0,05) (tableau S2 supplémentaires Annexe).

Thérapie subséquente

Parmi les 821 patients qui ont subi la randomisation, 227 des 410 patients (55%) dans le groupe nivolumab et 260 des 411 patients (63%) dans le groupe everolimus ont reçu un traitement systémique ultérieure. Les agents thérapeutiques les plus couramment utilisés après le traitement avec nivolumab étaient évérolimus (105 patients, 26%), axitinib (99 patients, 24%), et pazopanib (37 patients, 9%); les agents les plus couramment utilisés après le traitement avec l’évérolimus étaient axitinib (149 patients, 36%), le pazopanib (64 patients, 16%), et sorafenib (38 patients, 9%). Anti-PD-1 thérapie a été donnée à un traitement ultérieur pour 7 patients dans le groupe de l’évérolimus.

Discussion

Cette étude de phase 3 randomisée a montré que les patients atteints de carcinome rénal à cellules avancé qui avaient reçu un traitement anti-angiogénique précédente avaient une survie plus longue avec le traitement nivolumab qu’avec le traitement de l’évérolimus. La séparation des courbes de survie globale a eu lieu au début de l’étude, et la survie globale médiane était de 5,4 mois de plus avec nivolumab qu’avec évérolimus (25,0 mois vs 19,6 mois), une différence qui a franchi la limite prédéfinie pour la signification au moment de la analyse intermédiaire.

Cette étude a également montré un plus grand nombre de réponses objectives avec nivolumab que l’évérolimus, dont beaucoup étaient durables. La médiane de survie sans progression était similaire dans les deux groupes de traitement et était compatible avec celui rapporté dans une étude non contrôlée impliquant des patients qui avaient déjà reçu un traitement anti-angiogénique. 15 En outre, les résultats d’une comparaison de la survie sans progression entre le groupe nivolumab et le groupe évérolimus suggèrent que la survie sans progression était pas un substitut pour la survie globale dans cette étude. La séparation tardive des courbes de survie sans progression a suggéré un avantage retardé potentiel dans la survie sans progression avec nivolumab. Cette prestation retardée a ensuite été quantifiée dans une analyse de sensibilité qui comprenait les patients qui avaient pas eu la progression de la maladie ou décédés à 6 mois; la médiane de survie sans progression a été plus longue avec nivolumab qu’avec évérolimus dans ce sous-groupe de patients. Ces patients ont probablement contribué à la prestation de survie globale qui a été observé avec nivolumab dans cette étude.

Nous avons observé la survie constamment prolongé avec nivolumab, par rapport à l’évérolimus, quel que soit le score pronostique MSKCC, le nombre de thérapies antiangiogéniques précédentes, ou de la région. Un avantage a été observée avec nivolumab indépendamment de l’expression PD-L1. Nivolumab a été signalé à être associée à des changements pharmacodynamiques dans le sang et les marqueurs tumoraux qui sont compatibles avec PD-1 inhibition. 12 Nos données corroborent les études précédentes qui ont indiqué que les niveaux plus élevés d’expression PD-L1 sont associés à une moins bonne survie dans le carcinome rénal à cellules, 10,11 mais ils ne supportent pas PD-L1 comme un marqueur de bénéfice thérapeutique dans le carcinome rénal à cellules . La relation entre l’expression et les résultats PD-L1 après traitement avec nivolumab semble dépendre du type de tumeur et de la classe histologique. Une association entre l’expression PD-L1 et de meilleurs résultats avec un traitement nivolumab a été observé pour le mélanome métastatique et seulement certains types de cancer du poumon. 26-28

Nivolumab avait un profil de sécurité conforme à celle observée dans d’autres études de ce médicament. 13-15 événements indésirables liés à un traitement de grade 3 ou 4 étaient moins fréquents avec nivolumab qu’avec évérolimus, et les événements indésirables liés au traitement entraînant l’arrêt ont eu lieu dans moins de patients dans le groupe nivolumab que dans le groupe everolimus. Les différences entre les traitements de la fréquence des événements indésirables spécifiques reflétaient classe de médicaments. Les changements moyens de la ligne de base dans le score FKSI-DRS ont suggéré une amélioration significative et cohérente de la qualité de vie au cours de la période d’étude de 2 ans pendant le traitement nivolumab.

Il y a eu des progrès considérables dans le traitement du carcinome rénal à cellules depuis 2005, avec cinq inhibiteurs VEGF-voie (sorafenib, sunitinib, bevacizumab, pazopanib et axitinib) et deux inhibiteurs de mTOR (everolimus et temsirolimus) montrant avantage en pivot de phase 3 essais , qui a conduit à l’approbation réglementaire. Avant cette époque, les réponses rares mais parfois de longue date ont été observées avec des cytokines, y compris de fortes doses d’interleukine-2. 29 À une exception près, 30 l’avantage avec des médicaments ciblés approuvés a été mis en place dans la phase 3 études qui ont montré des améliorations dans la survie sans progression, mais pas dans la survie globale avec ces médicaments par rapport à un traitement standard, qui comprenait l’interféron alfa, le placebo, ou un approuvé médicament antiangiogénique. 3 Parmi les patients dans l’essai de phase 3 AXIS qui avaient été préalablement traités par sunitinib, aucun avantage de la survie globale a été détectée avec axitinib par rapport à sorafenib (médiane de survie globale, 15,2 mois et 16,5 mois, respectivement). 31 En outre, un essai de phase 3 de cabozantinib, un inhibiteur de VEGF-voie expérimentale, a montré une survie plus longue sans progression avec cabozantinib que la thérapie de l’évérolimus standard dans le traitement des patients atteints d’un carcinome rénal à cellules préalablement traitées. 32 La médiane de survie globale de 25,0 mois avec le système immunitaire inhibiteur de checkpoint nivolumab et la survie plus longue avec nivolumab qu’avec évérolimus fournir la preuve de bénéfice chez les patients qui ont déjà subi un traitement et ont avancé carcinome rénal à cellules.

Présenté en partie lors du Congrès européen du cancer, Vienne, Autriche, 25-29 Septembre 2015.

Soutenu par Bristol-Myers Squibb.

Les formulaires de divulgation fournis par les auteurs sont disponibles avec le texte intégral de cet article à NEJM.org.

rapporte le Dr Motzer recevant des honoraires de consultation de Pfizer, Novartis, et Eisai et accorder un soutien par le biais de son institution de Pfizer, Novartis, Genentech, GlaxoSmithKline, Exelixis et Eisai; Dr Escudier, recevant des honoraires de Bayer, Pfizer, Novartis et GlaxoSmithKline; Dr. George, recevoir les frais de consultation et de siéger à des conseils consultatifs de Bristol-Myers Squibb, Novartis, Bayer, Sanofi-Aventis, Astellas, Xcenda et Onclive, et accorder un soutien de Bristol-Myers Squibb, Novartis, Bayer, Pfizer, Acceleron , Merck et Agensys; Dr. Marteaux, recevant le soutien de subvention de Pfizer, Newlink génétique, GlaxoSmithKline, et SFJ Pharmaceuticals; Dr. Tykodi, recevoir des honoraires pour siéger à des conseils consultatifs de Prométhée, les frais de consultation d’Amgen, et accorder un soutien par le biais de son institution de Prométhée, Argos Therapeutics, immatics Biotechnologies, Novartis et Exelixis; Dr. Procopio, recevoir des honoraires pour siéger à des conseils consultatifs de Janssen et Novartis, les frais de cours de Astellas et Pfizer, et le soutien de la subvention de Bayer; Dr. Plimack, recevoir des honoraires pour siéger à des conseils consultatifs de Merck, Dendreon, GlaxoSmithKline, Pfizer, Astellas, Novartis et Genentech, et le soutien de la subvention d’AstraZeneca, Eli Lilly, Merck, Dendreon, GlaxoSmithKline, Acceleron et Pfizer; Dr. Choueiri, avoir reçu des honoraires de consultation et de siéger à des conseils consultatifs de GlaxoSmithKline, Novartis, Pfizer, Merck, AstraZeneca, Bayer, et Prométhée, et accorder un soutien par le biais de son institution de Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Novartis, Exelixis, Pfizer, Merck, Roche, AstraZeneca, Pharmaceuticals TRACON et Peloton; Dr. Gurney recevoir des honoraires pour siéger à des conseils consultatifs de Novartis, Bayer, Sanofi-Aventis, Astellas, et Pfizer; Dr. Donskov, recevant le soutien de subvention de Novartis, Pfizer et GlaxoSmithKline; Dr. Bono, avoir reçu des honoraires de GlaxoSmithKline, Pfizer, et Orion; Dr. Wagstaff, recevant des honoraires pour siéger à des conseils consultatifs, payé à son institution, de Bristol-Myers Squibb, Novartis, GlaxoSmithKline, Roche et Amgen; Dr Tomita, recevoir des honoraires pour siéger à des conseils consultatifs de ONO Pharmaceuticals et Pfizer, et des honoraires et le soutien de subvention de ONO Pharmaceuticals, Novartis et Pfizer; Dr. Gauler, avoir reçu des honoraires de consultation et de siéger à des conseils consultatifs de Boehringer Ingelheim, Merck Serono, Novartis, Pfizer, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & Dohme, Bayer HealthCare, Roche, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly et Janssen-Cilag, des honoraires de Boehringer Ingelheim, Merck Serono, Novartis, Pfizer, GlaxoSmithKline, Bayer, Roche, Eli Lilly, Janssen-Cilag, et Sanofi-Aventis, le soutien de Boehringer Ingelheim, Merck Serono, Pfizer, Roche, et Eli Lilly, et possédant des actions dans Bayer voyager; Dr. Schutz, recevant des honoraires pour siéger à des conseils consultatifs de Pfizer, GlaxoSmithKline, et Novartis, et des honoraires de conférence de GlaxoSmithKline; Dr. Kollmannsberger, recevoir des honoraires pour siéger à des conseils consultatifs de Pfizer, Novartis, Sanofi-Aventis, Bayer et Seattle Genetics, et les frais de cours de Pfizer et Novartis; Dr Ravaud, recevant des honoraires de conférence de Merck Sharp & Dohme; Dr Simon, le Dr Xu, et le Dr Waxman sont des employés de et détenir des actions à Bristol-Myers Squibb; et rapporte le Dr Sharma recevant des honoraires de consultation de Jounce Therapeutics, Amgen, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline et AstraZeneca / MedImmune; il est aussi fondateur de et détient des actions dans Jounce Therapeutics. Aucun autre conflit d’intérêt pertinent à cet article a été signalé.

Cet article a été publié le 25 Septembre, 2015, et mis à jour le 14 Janvier 2016, au NEJM.org.

Nous remercions les patients et leurs familles, ainsi que les collègues et équipes de recherche clinique pour faire l’étude possible; Jennifer McCarthy pour servir en tant que gestionnaire de protocole pour l’étude CheckMate 025; Justin Doan pour la participation à des analyses et l’interprétation de qualité de vie; et le personnel de Dako, pour le développement collaboratif de l’analyse immunohistochimique PD-L1 automatisé. Les versions antérieures du manuscrit ont été préparés avec un médecin-écrit et de l’assistance éditoriale fournie par Jennifer Granit et Maria Soushko de PPSI (une société de PAREXEL), avec un financement de Bristol-Myers Squibb.

Source d’information

De Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York (R.J.M.), et Roswell Park Cancer Institute, Buffalo (S.G.) – à la fois à New York; Institut Gustave Roussy, Villejuif (B.E.) et CHU de Bordeaux, Hôpital Saint André, Bordeaux (A.R.) – à la fois en France; Beth Israel Deaconess Medical Center (D.F.M.) et Dana-Farber Cancer Institute, Brigham and Women ‘s Hospital et Harvard Medical School (T.K.C.) – tous à Boston; Centre Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer, Baltimore (H.J.H.); Institut Stanford Cancer, Stanford, CA (S.S.); Université de Washington et de Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle (S.S.T.); Centre Vanderbilt University Medical Nashville (J.A.S.); Fondazione Istituto Nazionale Tumori, Milan (G.P.); Fox Chase Cancer Center, Philadelphie (E.R.P.); Hôpital Universitario 12 de Octubre, Madrid (D.C.); Westmead Hospital et de l’Université Macquarie, Sydney (H.G.); Aarhus University Hospital, Aarhus, Danemark (F.D.); Helsinki University Hospital Central et de l’Université d’Helsinki, Helsinki (P.B.); Institut Sud-Ouest du Pays de Galles Cancer et Swansea University College of Medicine, Swansea (J.W.), et Royal Marsden Hospital, Londres (J.L.) – à la fois au Royaume-Uni; Hôpital universitaire d’Essen de l’Université de Duisburg-Essen, Allemagne (T.C.G.); Chiba Cancer Center, Chiba (T.U.), et de l’Université de Niigata, Niigata (Y.T.) – à la fois au Japon; Hôpital Sao Jose, Beneficencia Portuguesa de São Paulo, São Paulo (F.A.S.); British Columbia Cancer Agency, Vancouver, BC, Canada (C.K.); Bristol-Myers Squibb, Lawrenceville (J.S.S. I.M.W.) et Hopewell (L.-A.X.) – à la fois dans le New Jersey; et M.D. Anderson Cancer Center, Université du Texas, Houston (P.S.).

demandes de réimpression Adresse à M. Motzer au Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Memorial Hospital, 1275 York Ave. New York, NY 10021, ou au motzerr@mskcc.org; ou le Dr Sharma au M.D. Anderson Cancer Center, 1515 Holcombe Blvd. Houston, TX 77030, ou au padsharma@mdanderson.org.

Une liste complète des chercheurs dans l’étude CheckMate 025 est fourni dans l’annexe supplémentaire. disponible à NEJM.org

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