traitement L-asparaginase dans aiguë …

traitement L-asparaginase dans aiguë ...

traitement L-asparaginase dans la leucémie lymphoblastique aiguë: un accent sur Erwinia asparaginase

Hôpital de 1 Erasmus MC-Sophia Enfants, Dr Molewaterplein 60, Rotterdam, Pays-Bas

2 Le Département de pédiatrie, Université du Colorado, Denver School of Medicine et de l’Hôpital pour enfants, 13123 East 16 th Ave, B115, Aurora, CO, 80045, États-Unis

Hôpital M de 3 enfants de l’Université&# X000fc; nster, Département de pédiatrie hématologie et d’oncologie, Albert-Schweitzer Strasse 33, D-48149 M&# X000fc; nster, Allemagne

4 Département de pédiatrie, Université de Milano-Bicocca, Hôpital S Gerardo, Via Pergolesi 33, 20052 Monza (MI), Italie

5 Département de l’oncologie pédiatrique, Institut du cancer Dana-Farber / Hôpital pour enfants de Boston, 44 Binney Street, Boston, MA, 02115, États-Unis

6 H&# X000f4; pital Saint-Louis et Robert Debré&# X000e9; AP-HP, Université Paris Diderot, Paris, France

7 JW Goethe University Hospital, Département de médecine interne II, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Francfort, Allemagne

8 Département de pédiatrie générale, Centre médical universitaire de Schleswig-Holstein, Campus Kiel, 24105 Kiel, Allemagne

9 Département d’oncologie, Hôpital St Jude Children et l’Université du Tennessee Health Science Center, 262 Danny Thomas Place, Memphis, TN, 38105, États-Unis

auteurs correspondants: Professeur Rob Pieters 1 et professeur Ching-Hon Pui 2. 1 Hôpital d’Erasmus MC-Sophia Enfants, Dr Molewaterplein 60, Rotterdam. Téléphone: 0031- (0) 10-703-6691, Email: ln.cmsumsare@sreteip.bor; 2 Département d’oncologie, Hôpital St Jude Children, 262 Danny Thomas Place, Memphis, TN, 38105, États-Unis. Téléphone: 001-901-595-3300, Email: gro.edujts@iup.noh-gnihc

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Abstrait

Asparaginases sont une pierre angulaire de protocoles de traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) et sont utilisés pour induction de la rémission et le traitement de l’intensification dans tous les régimes pédiatriques et dans la majorité des protocoles adultes. données cliniques approfondies ont montré que le traitement de l’asparaginase intensive améliore les résultats cliniques dans l’enfance ALL. Trois préparations asparaginase sont disponibles; l’asparaginase native dérivée de Escherichia coli (E. coli -asparaginase), une forme pégylée de cette enzyme (PEG-asparaginase) et un produit isolé à partir de Erwinia chrysanthemi. dire Erwinia asparaginase. Des réactions d’hypersensibilité cliniques et l’inactivation silencieuse due à des anticorps contre E. coli -asparaginase, conduire à l’inactivation de E. Coli asparaginase dans jusqu’à 60% des cas. protocoles de traitement actuels comprennent E. coli -asparaginase ou PEG-asparaginase pour le traitement de première ligne de TOUS. En règle générale, les patients présentant une sensibilité à une formulation d’asparaginase sont passés à un autre produit pour assurer qu’ils reçoivent le plus efficace possible le régime de traitement. Erwinia asparaginase est utilisé en tant que traitement de deuxième ou de troisième ligne dans les protocoles européens et américains. Malgré l’inclusion universelle de l’asparaginase dans de tels protocoles de traitement, il y a beaucoup de débat sur la formulation optimale et le dosage de ces agents. Ce manuscrit fournit une vue d’ensemble des données disponibles pour faire des recommandations pour une utilisation optimale de Erwinia asparaginase dans le traitement de TOUS.

Mots clés: la leucémie aiguë lymphoblastique, asparagine épuisement, asparaginase, Erwinia asparaginase, Erwinase, ALL

introduction

Le résultat à long terme de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est considérablement améliorée au cours des dernières décennies par le développement de traitements efficaces et des protocoles de traitement bien conçus. Les taux de survie sans événement à long terme chez les enfants sont actuellement autour de 80% 1 – 6 et l’ensemble des taux de survie sont proches ou supérieurs à 90%. 4 Bien que les taux de survie globale chez les adultes se sont améliorées au cours des dernières années, seulement 38&# X02013; 50% à atteindre la survie à long terme. 7 ; 8 Le résultat supérieur obtenu dans l’enfance ALL a été attribuée à une plus forte proportion de sous-types génétiques favorables, les options de traitement plus efficaces et une meilleure observance du traitement par les patients, les parents et les médecins par rapport aux adultes tous les patients, à côté d’une moins bonne tolérance des adultes à certains chimiothérapies. 9 – 11 Bien que la majorité des régimes récents pour adultes sont tous basés sur les horaires pédiatriques, il y a place pour plus de raffinement de traitement chez ces patients. 9; dix ; 12; 12-17

Parmi les médicaments utilisés dans le traitement de toutes les enzymes bactériennes sont dérivées, appelées asparaginases. 6; 18 Trois principaux types de asparaginase ont été utilisés à ce jour: asparaginase native dérivée de Escherichia coli (E. coli -asparaginase: Kidrolase &# X000ae ;. EUSA Pharma; Elspar &# X000ae ;. Pharmaceuticals Ovation; Crasnitin&# X02122 ;, Bayer; Leunase &# X000ae ;. Sanofi Aventis; asparaginase medac&# X02122 ;, Kyowa Hakko); une forme pégylée de l’indigène E. coli -asparaginase (polyéthylène glycol [PEG] -asparaginase: Oncaspar&# X02122 ;, Enzon Pharmaceuticals Inc); 19 et d’une enzyme isolée à partir Erwinia chrysanthemi. dénommée Erwinia asparaginase (Erwinase &# X000ae ;. EUSA Pharma). 18 Il est important de noter que certaines de ces préparations ne sont plus disponibles dans tous les pays sont. Un quatrième, nouveau, recombinant E. coli -préparation asparaginase est actuellement en cours d’évaluation clinique; elle est conçue pour avoir une séquence d’acides aminés identique à celle de l’asparaginase medac&# X02122 ;, avec des données initiales montrant un profil efficacité et la toxicité comparable à celle de l’autre E. coli -asparaginases. 20 Une asparaginase encapsulée dans les globules rouges homologues a été récemment proposé une nouvelle approche pour maintenir l’activité enzymatique, tout en réduisant la formation d’anticorps anti-asparaginase. 21 En outre, une forme pégylée recombinante Erwinia asparaginase est à l’étude préclinique. 22

L’administration parenterale des résultats de l’asparaginase dans une désamination rapide et complète de l’asparagine d’acide aminé et, dans une moindre mesure, de la glutamine, 23 – 26 conduisant à l’épuisement de l’asparagine, en particulier dans le plasma 23; 27-31 et, en partie, le liquide céphalo-rachidien (LCR). 32; 33 Les différences dans l’activité biologique disponible chez E coli -Préparations asparaginase ont été suggérées. 32 La dose maximale tolérée a varié selon les essais, 4. 25. 34 qui est également suggestif des différences dans la puissance relative des produits d’asparaginase disponibles.

En dépit d’être un médicament essentiel utilisé dans tous les protocoles de traitement pour tous, il y a beaucoup de débat sur la formulation optimale et le dosage de l’asparaginase. Nous fournissons un aperçu des données disponibles sur l’utilisation de asparaginases, et se concentrer sur Erwinia asparaginase qui a été moins bien étudié par rapport à d’autres formes.

thérapie asparaginase dans TOUS

Les données d’efficacité pour asparaginases

données cliniques approfondies appuient l’utilisation de la thérapie asparaginase en pédiatrie ALL 2; 4; 6; 35-38 et le bénéfice du traitement de asparaginase intensive comparativement aux régimes moins intensifs a été démontrée (Figure 1). 2; 38-41 Dans une étude menée par l’Institut du cancer Dana-Faber (DFCI) ALL Consortium et conçu pour améliorer les résultats et réduire les toxicités chez les patients pédiatriques atteints de risque standard ou à haut risque ALL, 377 enfants ont été inscrits pour recevoir une dose élevée originaire de E. coli asparaginase (25 000 UI / m 2 par semaine) ou PEG-asparaginase (2 500 UI / m 2 toutes les deux semaines) pendant 30 semaines au cours du traitement d’intensification. Le taux de survie sans événement estimée à 5 ans était significativement plus élevé que celui d’une étude menée par le Consortium DFCI ALL précédemment (83%&# X000b1; 2% vs 74% &# X000b1; 3%; p&X0003c # 0,01), une découverte qui a été attribuée à l’intensification de l’asparaginase prolongée. 2 En outre, dans cette étude les enfants qui ont toléré plus de 25 doses hebdomadaires de asparaginase avaient une meilleure survie sans événement que ceux qui ont reçu 25 doses ou moins. 2 En outre, une étude randomisée réalisée par l’Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica (AIEOP) déterminé l’efficacité d’un BFM type chimiothérapie modifié avec ou sans l’utilisation prolongée d’une dose élevée native E. coli asparaginase (25 000 UI / m 2 par semaine pendant 20 semaines) au cours du traitement de continuation dans 355 enfants avec risque standard ALL. 41 enfants asparaginase donné ont eu une survie considérablement augmenté de 10 ans sans maladie (87,5% vs 78,7%) et la survie globale (93,7% vs 88,6%), avec une réduction de 40% du risque relatif d’échec par rapport aux patients qui ne sont pas traité avec l’asparaginase. 41 Cette constatation appuie les données précédentes de Amylon et al 38 montrant que la dose élevée native E. coli asparaginase (25 000 UI / m 2 par semaine pendant 20 semaines) pendant la consolidation amélioré de manière significative la rémission continue complète chez les patients pédiatriques avec des cellules T ALL et le lymphome lymphoblastique par rapport aux patients traités par asparaginase inférieur posologie (71,3% vs 57,8%, respectivement) . Les études randomisées menées par Moghrabi et al 40 et Duval et al 39 ont indiqué clairement que les préparations d’asparaginase avec un résultat demi-vie plus courte dans un faible taux de survie sans événement, mais moins de toxicité, par rapport à l’utilisation de la préparation d’asparaginase avec un plus demi vie donnée à la même dose et la fréquence (Figure 1). Il est également intéressant de noter que, dans une étude réalisée par Rizzari et al, 42 pas de différence significative de la survie sans maladie a été observée entre les patients ayant reçu un traitement standard (10 000 UI / m 2 asparaginase pour 4 doses pendant réinduction) et ceux qui ont reçu traitement à haute dose (25 000 UI / m 2 asparaginase par semaine pendant 20 semaines au cours réinduction et poursuite précoce)

Effet d’intensification avec asparaginases sur la survie sans événement

Silverman et al. (2)

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